卵巢衰老过程中的内分泌改变

在卵巢衰老过程中，其内分泌功能也会相应发生衰退，从而导致一系列围绝经期症状及相关疾病的发生、发展。

1.卵巢分泌激素的变化

卵巢分泌的激素主要包括雌激素、孕激素、少量雄激素、AMH和抑制素。随着卵巢衰老的发生，卵巢的组织结构发生相应变化的同时，卵巢的激素分泌也随之有明显改变。

(1)雌激素的变化:

正常性成熟期女性的血清雌激素主要为雌二醇和雌酮，前者活性更强。因此临床上常用的雌激素指标是雌二醇，育龄期女性血清雌二醇的正常范围为35~500pg/ml。此阶段体内的雌激素几乎全部来源于卵巢分泌，直至绝经前期。

1)雌二醇:外周血雌二醇水平自卵巢衰老的早期(生育晚期)开始升高,持续至绝经过渡期晚期开始下降，至绝经后期的早期明显下降，之后更进一步降低。绝经过渡期晚期是雌激素变化的转折点。在卵巢衰老的早期阶段,雌二醇水平升高,可能与下丘脑和垂体对雌二醇的负反馈敏感性降低以及较高的FSH水平刺激卵泡分泌更多的雌激素有关。虽然绝经后剩余卵泡的数目过少而无法维持月经周期，但在此后的1年仍可能存在残存的卵巢活动，此时也尚有一定水平的雌激素分泌。研究表明绝经后1年的雌激素水平与正常卵泡早期相当雌二醇水平降低至绝经后2年才开始稳定，绝经后6~10年降至最低水平。绝经后血清雌二醇的水平可降至20pg/ml以下。

2)雌酮:绝经后的雌激素绝大部分为雌酮，主要由肾上腺皮质和卵巢间质细胞分泌的雄烯二酮经腺外芳香化酶转化而来。研究发现，脂肪、肌肉、肝、肾、脑和肾上腺均有腺外转化能力,其中脂肪和肌肉的转化作用占主要地位。由此，与绝经前雌激素分泌呈周期性变化不同，绝经后的雌激素分泌呈持续性。绝经后雌激素水平进一步下降,绝经后期雌酮水平约为30pg/ml。

另外，临床上常观察到在卵巢衰老的早期(生育晚期),有排卵月经周期的月经间期和黄体期雌二醇水平增加，并且与月经周期长度无关，这主要是由于期外排卵的存在，而这可能是卵巢功能开始衰退后，长期的卵泡期高FSH水平所致。

(2)雄激素的变化:

女性的雄激素主要由卵巢和肾上腺分泌，包括睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮及其硫酸盐,其中睾酮活性最强。随着卵巢衰老的进展,雄激素水平也有所下降,但远不如雌激素下降明显。

1)雄烯二酮:雄烯二酮主要由肾上腺及发育卵泡(卵巢内膜层)分泌,约各产生 1/2,随着卵巢功能衰退,卵泡发育欠佳或缺失,绝大部分的雄烯二酮则来自肾上腺。因此,绝经后的雄烯二酮水平约为育龄期女性的1/2。并且，由于肾上腺活动昼夜节律的影响，绝经后女性的雄烯二酮水平有昼夜改变,峰值在上午,低值在下午。

2)睾酮:睾酮的分泌约1/2来自雄烯二酮的腺外转化，1/2来自卵巢(卵巢间质细胞和门细胞)和肾上腺的分泌(各占50%)。与卵泡不同，绝经后女性的卵巢间质细胞和卵巢门细胞会增加，并且仍有分泌睾酮的功能,因此其分泌的睾酮量增加。并且,随着卵巢衰老过程中垂体促性腺激素的增加，睾酮的分泌量增加更加明显。因此，少数女性绝经后可出现多毛症。

3)脱氢表雄酮及其硫酸盐:脱氢表雄酮及其硫酸盐主要由肾上腺分泌,在此不作详述。(3)孕激素的变化:随着卵巢衰老进展,排卵无序、稀发直至无卵泡发育,孕酮的水平也随之波动,绝经后，孕酮主要由肾上腺皮质和卵巢共同分泌,约为育龄期女性正常卵泡期浓度的30%(育龄期正常女性卵泡期的孕酮水平通常<1ng/ml)

(4)AMH:AMH主要由生长中的窦前卵泡和小窦卵泡(4~6mm)的颗粒细胞分泌。它可以抑制卵泡对FSH的敏感性并且参与卵泡的优势化选择。在卵巢衰老过程中,窦卵泡逐步减少，表现为AMH水平逐渐下降。在绝经前5年血液中 AMH 已几乎无法测出。在辅助生殖领域，AMH结合年龄已经可以预测卵巢反应和妊娠结局，随着研究数据的不断积累，未来AMH 将有望用于预测卵巢衰老的速度及绝经年龄。目前，在辅助生殖领域常认为 AMH<1.1ng/ml时卵巢功能已衰退。但是，这些数据的参考与制定多来源于住院患者及不孕人群，并不能很好地代表健康女性的AMH 水平随年龄变化的趋势。为此，我们课题组进行了为期3年的基于全国范围的多地域人群研究，测定了2055例来自中国不同地区的健康汉族女性的血清AMH水平，并且评估了AMH与现有的卵巢储备临床标志物的关系。我们的研究将女性20~55岁即育龄期至绝经后的年龄区间分为6个阶段。

表3-1 AMH随年龄(岁)变化参考值/(ngml)

我们的研究发现AMH水平随着年龄、体重指数(bodymass indexBMI)FSH的增加而下降,随着AFC、睾酮(testosteroneT)、LH、催乳素(prolactinPRL)以及孕酮(progesterone,P)水平的增加而升高。Cui Y、Chen ZJ的研究也有类似发现。

(5)抑制素(inhibin,INH):抑制素的主要作用是抑制垂体分泌合成FSH,抑制窦卵泡的生长。抑制素A(inhibinA)由大卵泡颗粒细胞和黄体分泌，早中卵泡期较低，卵泡晚期开始上升,至黄体期达峰值，主要抑制黄体期FSH的分泌。抑制素B(inhibinB)由生长中的小家状卵泡颗粒细胞分泌，和雌激素一起抑制卵泡期FSH的分泌，并且其比雌激素的作用更强，因此抑制素B可反映生长卵泡的数目,也是卵巢储备的评价指标之一。抑制素B在月经周期中呈波动性分泌,卵泡早期开始升高,卵泡中期最高,卵泡晚期下降,排卵后可出现短暂上升后迅速下降,黄体期最低。

卵巢衰老的初始阶段抑制素B的分泌减少，后期雌二醇和抑制素A分泌减少。早卵泡期抑制素B与FSH之间呈反比关系,但是其因果关系尚未明确证明。在绝经过渡期的女性，抑制素B水平明显下降而FSH水平显著升高。在绝经过渡期早期,早卵泡期的雌二醇和抑制素A水平基本保持不变。雌二醇和抑制素A水平仅在卵巢衰老的晚期降低。故目前临床上较多应用抑制素B作为卵巢储备评价指标之一，其低于40ng/L时提示卵巢功能衰退。在卵巢功能衰退时,抑制素B的降低提前于FSH升高,因此是个敏感性更高的指标。研究发现,在最后一次月经之前4~5年抑制素B水平降至无法检测，但是其对绝经时间或年龄的预测性低于AMH。

(6)激活素(activin,Act):目前研究较多的是激活素A，激活素A(activinA)也是由卵泡颗粒细胞分泌,可以促进垂体合成FSH,抑制LH促进卵泡膜细胞分泌雄激素,与抑制素B有拮抗作用。随着卵巢衰老的进程，抑制素B分泌减少、激活素A分泌增加，是围绝经期女性FSH分泌增加的原因之一。研究显示，激活素A水平随女性年龄增加而升高，在40~50岁女性中水平最高。与年轻且月经周期规律的女性相比,在生育中期和围绝经期的女性的血清激活素A水平升高。与年轻女性(19~38岁)相比，43~47岁女性的卵泡期抑制素B水平明显下降,而其血清激活素A水平则比年轻女性的增加了2倍,并且这种趋势贯穿整个月经周期。与20~25岁女性相比，在40~45岁且有规律月经周期女性的优势卵泡的卵泡液中，激活素A水平明显增高。研究者认为升高的激活素A水平可能会引起年长女性过早排卵。一项关于卵丘细胞的转录组研究表明激活素受体-2B(activinreceptor type-2B)和抑制素A的基因水平在>37岁女性明显下调。由此，我们认为激活素A也是女性生殖衰老的一个重要标志。绝经后女性的激活素A水平变化不大。

2.卵巢局部分泌因子的变化

卵巢除了分泌上述激素以外,还分泌一些多肽类因子，在卵巢衰老过程中也会发生:

(1)胰岛素样生长因子(insulin-like growth factorIGF)：IGF是一类多功能细胞增殖调控因子。IGF-1作为卵巢中重要的生长因子，其在生长的颗粒细胞和健康卵泡中表达,在闭锁卵泡中不存在，并且为卵泡发生早期阶段的颗粒细胞增殖所必需。研究发现，IGF-1可以通过增加颗粒细胞的FSH受体表达来增强颗粒细胞对FSH的反应性，并刺激卵巢分泌黄体酮和雌二醇,还可以促进卵泡的生长和分化,促进窦前卵泡发育,维持小窦卵泡池,刺激卵泡发育和优势化选择，并刺激卵泡膜细胞分泌类固醇激素、刺激大窦卵泡分泌孕酮。有研究报道,与20~25岁女性相比,40~45岁生殖衰老女性血清和卵泡液中的IGF-1水平降低。并且IGF-1衰老通路中涉及的基因常被作为预测绝经时间的候选因子,胰岛素样生长因子-1(insulin-like growthfactor-1IGF-1)基因及其通路中23个基因的SNPs与自然绝经年龄存在明显相关性。

(2)白介素-33(interleukin33IL-33)：IL-33是IL-1细胞因子基因家族的新成员，因其有核结合域,常被当作核蛋白检测。生长卵泡周围的大部分上皮细胞和排卵期卵泡的内层膜细胞均表达IL-33并且IL-33的表达水平与动情周期和排卵关系密切。IL-33基因表达缺失可导致大量富含衰老相关分解代谢废物如脂褐素的堆积，而这些代谢废物的堆积可以加速卵巢衰老及卵巢功能损伤。研究表明，随着卵巢衰老的发生，IL-1和IL-6信号级联表达下调这可部分导致卵巢衰老过程中出现的排卵障碍和黄体功能不足。